褚遂良行书作品欣赏《潭府帖》
李治即位后，对褚遂良非常感激，封其为河南县公，第二年又升为河南郡公。永徽四年(653年)，褚遂良被拜为尚书右仆射(相当于宰相)，执掌朝政大权。然而李治做梦也想不到，因为立皇后的问题，褚遂良成了他最大的绊脚石。
永徽六年(655年)，李治想要废黜王皇后，册立武则天为皇后。有一天，他传召长孙无忌、褚遂良、李勣和于志宁四位重臣入内殿开御前会议。这些人事前得到消息，商议如何劝谏，但谁也不想放这头一炮，褚遂良主动请缨说：“我来吧。我奉先帝遗诏辅佐陛下，如果不尽愚忠，无脸去见先帝。”
李治一开口，就把废后的理由提得很充分：“罪莫大于绝嗣，皇后久未生育，而武昭仪生有皇子，众位卿家意下如何？”没等别人开口，褚遂良第一个站出来说：“皇后系出名门，也是先帝为陛下所娶。先帝去世之际，曾拉着微臣的手说：朕现在将佳儿和佳妇托付给卿。当时陛下也在场，想必听得很清楚。臣没听说皇后犯了什么过错，岂可轻言废立之事！臣绝不会为了曲意奉承陛下而违背先帝的遗命。”
禇遂良楷书《司马迁妾随清娱墓志》
任凭李治如何解释，褚遂良就是不同意，当天的会议不欢而散。第二天，李治再次召集开会，褚遂良直言不讳地说：“陛下一定要改立皇后也可以，但请另选他人。武昭仪曾伺奉过先帝，人人都知道，又怎么能瞒得过呢？倘立她为皇后，天下人将会做何感想呢？”
这句话说到了李治的痛处，他羞愧得没说话。褚遂良却越说越激动：“愚臣触犯了圣上的尊严，罪该万死，只愿不辜负先帝的厚恩，哪里还顾性命。”说完把帽子摘了下来，还把上朝时执的手板放到台阶上，说：“还陛下这个手板，我要告老还乡！”李治大怒，命令侍卫直接把他架出去。
最终，李治不顾褚遂良等人的反对，册立武则天为皇后。褚遂良因为违背圣意，被贬为潭州(今湖南长沙)都督。显庆二年(657年)，又贬到桂州(今广西桂林)任都督。武则天还不解气，不久又将他贬为爱州(治所在今越南清化)刺史。显庆四年(659年)，褚遂良在流放中绝望地死去。
唐代褚遂良书法长卷《褚摹兰亭序》
神龙元年(705年)，武则天的生命也走到了尽头。弥留之际，她下了道遗诏，里边有这样一句话，特别引人注目：“其王、萧二族及褚遂良、韩瑗等子孙亲属当时缘累者，咸令复业。”这相当于给褚遂良等人平反。武则天当过皇帝之后，阅遍群臣，她虽然恨褚遂良的迂腐，却不得不佩服他的正直与忠诚。
刘洎之死惹来是是非非
当然，在褚遂良的政治生涯中，也多遭受非议之处，其中争议最大的，就是刘洎(音同寄)之死。这件事，《刘洎传》是这样记载的：
贞观十八年(644年)，唐太宗亲征辽东，命太子李治监国，同时令刘洎、高士廉和马周等重臣辅助太子。第二年，唐太宗因征辽失败，急火攻心，身上长了一种毒疮，回到定州时病情一度十分严重，生命岌岌可危。刘洎、马周闻讯赶来探望，出来后，褚遂良问情况如何，刘洎悲伤地流下了眼泪，说：“圣体患痈，极可忧惧。”然而褚遂良后来却跟唐太宗说：“洎云国家之事不足虑。”意思是说，刘大人觉得现在国家之事不用忧虑。病中的唐太宗听到这样的话，心情可想而知。
褚遂良行书《家侄帖》
病愈之后，唐太宗召刘洎询问此事，刘洎据实以对，并说马周也在场，可以为自己作证。太宗问马周，马周与刘洎说的一样。然而褚遂良坚持说自己听到的才是真的，唐太宗最后决定相信他，赐刘洎自尽。
这件事最大的争议焦点，就在于褚遂良是不是诬告、陷害刘洎，如果是，他的动机何在？司马光在《资治通鉴》中说，他不相信褚遂良会陷害刘洎，理由有三：
