明崇祯帝死后，明朝在南方的宗亲福王,鲁王,唐王,桂王等先后称帝，但终究未能挽回明朝的江山，在这几位称帝的宗亲忙当中，桂王永历政权是历史最长的一个，但最终也难逃彻底覆亡的命运，明朝实行两京制度，作为明太祖时期的都城，南京同样建有一套六部制度和官僚体系，崇祯17年，崇祯帝自缢煤山后，南京城作为另一个政治中心，展开了一系列拥立新帝的政治斗争，当时逃难到南方的明朝近支宗室有福王朱由崧和潞王朱常淓两人。以凤阳总督马士英为首的一派官僚主张拥立福王朱由崧，因为其为明神宗的孙子，而潞王朱常淓是神宗的侄子，朱由崧和崇祯帝血脉更近，应当立亲。而以南京兵部尚书史可法为首的东林党一派认为，朱常淓虽然血脉稍远，但比朱由崧贤明，应当立贤，最终马士英得到了握有实际兵权的江北四镇总兵高杰，黄得功，刘泽清，刘良佐的支持于崇祯17年5月拥立朱由崧为帝，年号弘光。弘光政权建立时，清军主力正在全力进攻李自成的大顺军，暂时无暇南下，而弘光政权的君臣们并没有即将亡国的危机感。
弘光帝
弘光帝沉迷于酒色之中，纵情享乐，马士英执着于党争，一心想清朝求和，其他隶属于弘光朝廷的总兵大将们已经发展为军阀势力，不听调度，彼此之间矛盾重重，最终葬送了南明政权最后的机会。顺治二年4月清军攻克扬州，督师扬州的史可法以身殉国。清军连续屠城十日，杀死居民数十万，扬州成为一座空城，史称扬州十日。五月清军占领南京，弘光帝仓皇逃往芜湖，最后还是被抓到，弘光政权仅仅维持了一年就灭亡了。
南京失陷后，尚书朱大典张国为拥立鲁王朱以海在绍兴称监国，镇江总兵郑鸿逵 南安伯郑芝龙拥立唐王朱聿键在福州称帝，建立隆武政权，这两个政权偏安一隅力量薄弱，就不能联合抗清而忙于争权争地盘，顺治三年，清兵攻入浙江，鲁王在守将张名振的拥护下转至南澳，清兵又进攻福建，郑芝龙不顾儿子郑成功的反对，决意降清，下令弃守福建北部门户仙霞岭，致使隆武帝朱聿键在汀州北京军所俘后，被杀于福州，浙江福建失陷。鲁王隆武政权倾覆之后，桂王朱由榔在两广总督丁魁楚广西巡抚瞿式耜的拥立下于广东肇庆称帝，建立了永历政权，永历帝部将主要有明朝旧将何腾蛟。郑成功在其父郑芝龙降清后又拒不投降，召集旧部抗清，也接受了桂王的封号，以金门，厦门为根据地出击福建粤东及浙江南部沿海。桂王称帝后，清军将领李成栋率军进广东，永历帝的军队抵挡不住退往广西，清兵跟随进入广西。此时永历帝的主力何滕蛟的军队正在湖南，永历帝身边的军队缺乏战斗力，正无计可施，广东的明朝旧官员兵进攻广州，进攻广西的清军被迫退守广东，永历帝的军队，乘机又收复了广西的失地，顺治三年，清军进攻四川，张献忠战死。张献忠的部将李定国孙可望等退往贵州云南，顺治四年清军进攻湖南，何腾蛟被迫退入广西，顺治四年，广东的清军将领李成栋，江西的清军将领金声桓举兵反清，永历帝的形势一度发生好转，但是随后清军加紧了对永历帝的进攻，金声桓李成栋何腾蛟等相继败亡。永历帝辗转于广西和广东肇庆之间，日益穷蹙，便决定与李定国孙可望等人联合前往贵州与他们会合，顺治九年，在李定国的率领下，明军向清军展开反攻，在云南贵州一带连破清军，杀死清军大将定南王孔有德敬谨亲王尼堪史称两蹶名王。收复广西和湖南南部，四川大部。
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李定国于是奏请永历帝出兵四川，抢在清军主力南下前占领巴蜀和汉中地区，以图进兵中原，这是清廷用明朝旧将洪承畴进攻永历帝，洪承畴善于用兵，明军开始不敌节节败退，顺治十年，李定国退入广西，又接着转攻广东，顺治12年，李定国退守南宁。顺治13年，李定国保护永历帝前往云南，顺治14年，孙可望投降清军，以所部大举进攻云南，在两军交战时孙可望的部下不听指挥，未战就已经崩溃，孙可望逃走。孙可望的降清，让李定国产生疑虑，于是将前线部分将领调回云南。此时清军三路人马分别进攻四川贵州云南，几乎未于抵抗。顺治15年12月清军进入云南，李定国分头阻击，力保西南地区，虽然东南沿海郑成功大军自崇明计入长江，牵制了清军兵力，声震清廷，但因为明军势孤力弱，未能挽回全局之颓势，李定国被迫入滇西，永历帝则逃入缅甸，顺治18年，永历帝已入缅甸，除李定国胜在滇缅边境坚持抗清外，其他力量大多覆灭，清政权已趋于稳定，永历帝进入缅甸后即失去自由，李定国曾带兵营救，但没有成功。同年，吴三桂派兵进攻缅甸，缅甸王害怕清军的进攻，将永历帝交给清军，李定国预谋在途中攻击吴三桂，但没有成功，不久，永历帝被吴三桂用弓弦勒死，之后，李定国败退缅甸客死他乡。