在狄德罗的领导和组织下，《百科全书》成了启蒙思想家们向封建势力进行斗争的锐利武器。这部著作，从政治制度、法律机构、宗教信仰、到文学艺术等各个方面，对封建社会的意识形态进行了大规模的批判，宣扬政治平等、思想自由，提倡科学技术，宣扬人类的物质文明和精神文明的进步与发展。正因为这样，狄德罗在编撰《百科全书》的过程中，遭遇了重重阻碍乃至迫害。
1752年，狄德罗的《百科全书》第1、2卷出版，立刻风靡法国。以至于在巴黎，贵族妇女们都喜欢在梳妆台上放上一两本精装的《百科全书》，而教会指责其为“异端”。1757年，《百科全书》的160余名条目作者在受到监视后相继退出。一直协助狄德罗的副主编朗贝尔也宣布退出。1766年，对《百科全书》作者们的迫害达到了顶点。一位高等法院大法官甚至狂叫着：“哲学家的书烧够了！现在该是烧哲学家本人的时候了！”就是在这种极端困难的条件下，狄德罗仍然秘密地继续坚持着全书的编辑工作。1780年，《百科全书》35卷本终于全部出版完成。
狄德罗还是法国18世纪现实主义文学的重要代表人物，他的小说《修女》《宿命论者雅克》《拉摩的侄儿》等都受到了广泛的欢迎。同时，在戏剧艺术、文艺批评和美学思想等许多方面都作出了出色的成绩。1784年7月底，他在家中的桌边突然逝世，他女儿听到他讲的最后一句话是：“怀疑是向哲学迈出的第一步”。
