617年，迦克敦沦陷了，希拉克略似乎即将屈膝，成为波斯的藩属之一。我们不知道细节，但是有证据显示，短短几个月之后，萨珊的大军开始入侵埃及行省，并于621年尽数征服，首次落入萨珊的掌控之下。
而安那托利亚的战争也未随之平息，622年，安卡拉的沦陷标志着连半岛的中心部分也落入了波斯的掌握之中。即使是东罗马较占优势的海军也面临严峻的局势。622年，罗德斯和大量的爱琴海岛屿也沦陷了。尽管遭遇了这些巨大的挫折，希拉克略还是在622年进行了反攻，他的筹码就是手上的东罗马新式军队，他进军卡帕多西亚，并对萨珊军于加拉太地区的补给线构成威胁。
然而他随即被迫退兵，他必须应对波斯的再次进军，历史再次的变得模糊不清，我们几乎没有其后会战的任何信息，但能知道的是希拉克略识破了波斯军的伏击，并利用伪退诱使波斯进入他准备好的战场之中，最后击败了波斯人。
萨珊被逐出了安那托利亚，但随即收到阿瓦尔人入侵巴尔干的急报，皇帝被迫回师君士坦丁堡。他寻求议和，但中了阿瓦尔大汗的埋伏，被逼迫逃回首都。阿瓦尔人此时终于同意议和，要求人质和巨额赔款。终于，东罗马能再次专心处理波斯问题了。
624年，希拉克略再次向霍斯劳递出橄榄枝，当再次收到拒绝之后，皇帝组织了一波新的反攻，3万名的东罗马军队首先夺取凯萨利亚，然后穿过今日的亚美尼亚和亚塞拜然地区以打击波斯的核心地区。霍斯劳的4万军队于迦萨卡遇上了皇帝的军队，这场战役我们所知甚少，但是东罗马赢得了最后胜利。
希拉克略摧毁了着名的拜火圣堂，报了耶路萨冷的仇，随后于此地过冬。不过，霍斯劳并不欢迎这些不速之客，他派出了三股小部队封锁了希拉克略的退路，并把他们困在山脉和波斯腹地之间。皇帝诱使这些阻挡归路的军队出击，并击破了其中的两支。当东罗马军队越过阿拉斯河时，残存的波斯军队开始集结，不再分散兵力。
652年年初，波斯军再次尝试于阿吉希奥维特伏击希拉克略，但皇帝无视了这个伏击，专注于袭击敌人的大本营。东罗马军队于凡湖过冬，随后于春季夺回了要塞重地亚米达和要塞马泰洛波利斯。在初夏，希拉克略于塞伊汉河再次赢得胜利，但是他的部队已非常疲惫，所以他于特列比松过冬。
霍斯劳离胜利越来越远了，所以于626年，他招募了2支军队：一支用于保护波斯腹地，另一支则攻击君士坦丁堡。第二支军队有5万名士兵，他们直指君士坦丁堡，并未与希拉克略的军队交战。同时，萨珊王朝与阿瓦尔人结盟，而他们的同盟也答应了共同围攻君士坦丁堡。
波斯和阿瓦尔的攻击于6月29日开始，希拉克略派出了部分的军队从波斯军的背后袭击，并轻易的在8月时获胜。阿瓦尔人出于畏惧退兵回巴尔干，东罗马首都再次度过危机。同时，希拉克略也成功的煽动第二支萨珊军队的将领沙尔巴拉斯，反抗霍斯劳。另一方面，皇帝与西突厥的突厥人缔结了盟约。
同年，他们率领着4万军队入侵萨珊的领土，希拉克略再次于627年冬天袭击了萨珊的心脏地带，波斯军猝不及防，波斯王的最后一支军队试图于尼尼微附近阻挡希拉克略，但历史又再次陷入了断简残篇。不过，我们所知的是，波斯的军力为皇帝的2到3倍之多，据说皇帝本人便真的遭到3名波斯战士挑战，并在近身战斗中亲手分别击败了他们，最后，东罗马人斩敌6千，大获全胜。
霍斯劳的运气终于耗尽，被叛军罢黜，他的儿子被拥上了王位。于628年，新任沙阿卡瓦德二世决定求和，而东罗马帝国也已无力再战，希拉克略也很乐意接受求和，所有的领土和俘虏都归还给了东罗马，萨珊也同意交付赔款，以及归还了所有从耶路萨冷夺走的圣物。
