战争总是带来毁灭，结果也充满着不确定性，但是没有其他战争东如同罗马和萨珊王朝于602——628年间的冲突如此短视近利且无用。两个帝国彼此激烈交兵却收效甚微，甚至也导致他们无力阻止一个崭新的势力——伊斯兰——成为这区域的主宰者。
从公元53年那场灾难性的卡莱战役之后，罗马和波斯进行了无数次的冲突，他们两者间形成起一种平衡，两方都无法给予彼此致命一击。
公元570年，萨珊王朝的阿拉伯附庸国拉赫姆王国进攻了东罗马的阿拉伯附庸国伽珊尼德，波斯随即入侵也门，并驱逐了此处的东罗马盟友。东罗马试图在今日的乔治亚与亚美尼亚地带，煽动对抗萨珊王朝的叛乱。于公元572年，叛乱终于爆发，东罗马于战争一开始乘势控制了高加索南部这一区域。
然而，叙利亚的前线部队看起来不如查士丁皇帝的部队可靠。霍斯劳一世的部队在努赛宾附近阻止了他们的进军，然后占据了具有重要战略意义的达拉。战争呈现拉锯，即使波斯人诱使亚美尼亚重归其治下。582年，战线已完全停滞不前。而东罗马于586年打赢了唯一有意义的一场战役——索拉康会战。萨珊王朝随后反击，并夺下了马泰洛波利斯（今锡尔万）帝国迅速展开反击。
对波斯人雪上加霜还有一个名叫巴赫拉姆的波斯将军，因于其后的战争战败而被霍米兹四世解雇。他因遭到解雇而被激怒，愤而起兵造反。萨珊的贵族们试图透过推翻霍米兹四世来平息这场动乱，他们拥立了他的儿子霍斯劳二世继位。然而，巴赫拉姆并未停止向首都进军，最终他迫使霍斯劳弃城而逃，全面掌权。
霍斯劳不得不将马泰洛波利斯和达拉归还给东罗马皇帝莫里斯以换取他的援助，霍斯劳因此于巴拉松和努赛宾等地顺利击败了巴赫拉姆。霍斯劳将美索不达米亚东北部，也就是今日的亚美尼亚和乔治亚地区割让给了东罗马，两个大帝国首次成为了盟国，而东罗马也无须为此支付任何形式的贡赋，也让莫里斯一世能腾出手来处理巴尔干的棘手局势。
长期战乱对东罗马帝国产生了毁灭性的影响，耗干了君士坦丁堡的财库，而皇帝最终决定裁减军事费用，而这只导致了更频繁的兵变。一个名叫福卡斯的军官被他的军队推举为皇帝，并向首都进军。莫里斯无力捍卫他的皇位，随后被逮捕并遭到处决。
美索不达米亚的总督纳尔塞斯决定起兵反抗新皇帝，并要求霍斯劳二世协助。由于萨珊沙阿与莫里斯曾为盟友，他决定以此作为借口，重新夺回亚美尼亚和美索不达米亚。605年，福卡斯派出军队尝试夺回失地，但于达拉附近遭到波斯击败，波斯重新夺回了这个要塞。
对福卡斯来说，情势于608年再度恶化。亚非利加总督希拉克略也起兵造反，随后叙利亚和巴勒斯坦等地也响应这个叛乱。萨珊利用东罗马的内乱迅速挺进，攻破了马尔丁、亚米达、埃德萨、狄奥多希波利斯等地，甚至洗劫了比提尼亚。
希拉克略于610年控制了埃及地区，并于此建立了根据地，他对君士坦丁堡发动了袭击，并夺取了皇位。新的东罗马皇帝希望波斯能就此退兵，因为他们的宣战理由已不再有效，然而为时已晚。
由于霍斯劳已经占据了高加索和美索不达米亚地区，他相信他离全面胜利和恢复阿契美德帝国的荣耀只差一步之遥。尽管皇帝用尽了全力，凯萨利亚依然于612遭到焚毁，试图截住焚毁此地的萨珊军队也宣告失败。
希拉克略决定亲自上阵，但帝国仍然败仗连连，614年，大马士革、埃米萨、耶路萨冷等地已全数落入敌手。圣城的沦陷尤为最重的打击，圣墓遭到焚毁，真十字架和其他圣物也被洗劫一空，东罗马的人民对于圣物遭劫、圣墓遭焚甚至最后圣城沦陷的消息非常不满。皇帝不但遇到组建新军队的困难，圣城的沦陷也被认为是触怒了上帝。