公元221年，刘备在成都称帝，建立蜀汉政权。同年，刘备以夺回荆州，为关羽报仇为名，亲率大军攻打东吴。
刘备攻打东吴，蜀汉的很多大臣其实都是反对的，诸葛亮虽然没有明确提出反对。但是赵云的劝谏、诸葛瑾的信件，其实都能表明诸葛亮的态度。
认为北伐曹魏才是大计，与江东的仇怨不过是私愤罢了。但是这些话，并不能打消刘备对东吴的怨恨，诸葛瑾站着说话不腰疼，孙权贪图荆州的时候，你干啥去了，他一开口刘备就火冒三丈了。
东吴和曹魏的眉来眼去，暗中媾和，刘备早就看不下去了。而且东吴君臣自以为是刘备的恩主，对荆州贪得无厌，自古有得陇望蜀，难道东吴就没有得荆望蜀的心思。
而且荆州的战略位置对蜀汉攻占关中，夺取天下十分重要，所以必须要打这一仗。当然诸葛亮等人的意见也很有道理，以汉中之战后，刘备日益强大的实力，浪费在荆州与孙权消耗着实不划算。如果趁机攻占凉州和关中，就为一统天下打下了基础。
但是东吴始终是个不稳定因素，难免不会眼红刘备在关中的发展，背后再捅刀子。所以刘备与孙权之间必有一战，只是迟早的问题。
公元221年七月，刘备亲率五万大军，对东吴发起大举进攻。刘备派遣吴班、冯习、张南率领前锋部队，迅速夺取三峡口，进入吴国境内。在巫地，蜀军遭到了吴军的抵抗，刘备击破东吴李异、刘阿部，占领秭归。
刘备为避免曹魏从北面偷袭，派遣黄权驻扎在长江北岸，防备魏军。同时派遣马良前往武陵，联络当地的蛮族，协助对吴作战。面对刘备的进攻，孙权任命陆逊为大都督，率领朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等将领，领兵五万抵抗刘备进攻。足智多谋的陆逊分析了两军的情况，认为蜀军气势正盛，与其硬碰硬肯定要吃亏。
于是做出战略撤退的决定，令吴军撤退到夷道、猇亭一线坚守，避开蜀军锋芒。
刘备率军进入夷陵地区，在猇亭扎下本部营寨，但是面对吴军坚守不出的战术，蜀军的进攻严重受阻。刘备为调动陆逊出战，派张南率领部分兵马围攻孙桓驻守的夷道，但陆逊认为孙桓一定能守住，坚决不上当，拒绝分兵出战。
一计不成，刘备又来一招，让吴班率领数千兵马在平地驻扎，想引诱吴军出战，同时在山谷埋伏兵马，以诱奸吴军出战兵马。但是陆逊贯彻坚守战术，不为所动，坚决不出战，刘备速战速决的计划落空，蜀军士气逐渐低落。
随着战争的推延，时间已经进入了公元222年的夏天，江南的夏天，酷暑难耐，蜀军长期挑战而不得，斗志逐渐涣散，厌战情绪滋生。刘备为缓解酷热天气对军士的影响，决定放弃水陆并进压迫吴军的战法，令水军放弃战船，上岸驻扎，将大军驻扎在深山的密林中，躲避暑气。
但是刘备却忽略了两个问题，两军交战，并不是一方总是进攻的角色，被攻击的也有进攻的可能的。另一方面，夷陵山道狭窄，大军难以展开，所以蜀军的营寨分布在数百里山道上，一旦遭遇吴军偷袭，将无法集中兵力作战，将会在混乱中被各个击破。吴军主将陆逊准确抓住了蜀军的弱点，认为到了反击蜀军的时机了。
于是开始做大举反攻的准备，在一次试探攻击的时候，陆逊发现，蜀军驻扎在林中，是极好的火攻机会。开战之前，陆逊命令吴军的将士每人准备好一把茅草，趁夜间接近蜀军营寨，顺风放火。蜀军营寨顿时烧起大火，蜀军大乱，陆逊趁机命令吴军发起进攻，蜀军无力抵抗，被迫向西退却。吴将朱然率军突袭蜀军前锋，直杀到蜀军后部。韩当在涿乡围困蜀军，切断了蜀军的退路。
陆逊率领吴军主力在猇亭向蜀军发起攻击，防守夷道的孙桓部也主动出击、投入战斗。