公元223年，汉昭烈帝刘备驾崩，后主刘禅即位。刘备遗命诸葛亮为托孤大臣，辅佐幼主刘禅，由此诸葛亮开始了夙兴夜寐、满怀悲情的后半生。
公元226年，即位不过六年，年仅四十岁的魏文帝曹丕驾崩，二十二岁的曹叡即位。诸葛亮认为曹魏新帝刚立，主少国疑，战机已现，决心北伐曹魏。公元227年，蜀军出师汉中，进军沔水，诸葛亮第一次北伐正式拉开帷幕。蜀军刚出汉中，诸葛亮便秘密联络驻守新城（今湖北房县）的魏军守将孟达反戈一击。孟达本为刘备旧部，关羽襄樊战败被杀后，当时驻守上庸（今湖北竹山县西南）的孟达被迫投降曹魏。孟达心向蜀汉，准备反叛曹魏，结果消息不慎被驻军守将申仪得知，后者密报驻在宛城（今河南南阳）的司马懿。司马懿得知消息，星夜兼程，八日急行军，攻破新城，斩杀孟达。
公元228年正月，诸葛亮统领十万大军正式北上，将蜀军兵分两路，一路由镇东将军赵云、扬武将军邓芝率偏师从褒斜道佯攻郿县，一路由诸葛亮亲自统率主力大军进攻祁山堡，向雍州陇右地区（陕甘界山的六盘山以西地区）发起攻势。诸葛亮进攻祁山堡之后，天水、安定、南安三郡纷纷倒戈，响应蜀军，雍州刺史郭淮撤守上邽，天水守将姜维投降诸葛亮，关中皆震。魏明帝曹叡御驾亲征，亲率五万大军来援，曹叡坐镇长安，命大将军曹真屯兵陈仓，右将军张郃增援陇右。
陇右地区是渭河平原以西的天然高地，是关中与雍州的联系通道，近邻凉州河西走廊。诸葛亮若攻取了陇右，便可切断关中与雍州的联系，向西可以蚕食雍凉，向东可以威胁关中。可惜的是蜀军并没能顺利突破祁山堡，诸葛亮大军被祁山堡、上邽拦截，无法前进。张郃增援陇右后，诸葛亮便令马谡进军街亭，接收三郡，掩护大军北翼的安全，再作长期围困的打算。这样一来，街亭的地位就变得非常重要了，它必须万无一失，拖住张郃的援军，为诸葛亮进攻陇右争取时间。但令人惊讶的是，诸葛亮派出了从未领军过的马谡进军街亭，结果马谡弃守街亭、引兵上山将诸葛亮的一切打算化为泡影。
张郃带领的援军沿着番禺道行军，顺利抵达街亭，看到马谡弃守街亭，引兵上山，张郃马上下令切断山下水源，扼守街亭要地，最终轻易击溃马谡。街亭失守，蜀军大势已去，诸葛亮马上引兵后撤，率领主力大军撤回汉中。而此时赵云、邓芝的偏师也在箕谷战败，镇东将军赵云亲自掩护大军后撤，成功保存了有生力量。曹真则趁势收复了安定、南安、天水三郡，稳定了陇右，大局已定，诸葛亮的第一次北伐宣告失败。这一次北伐，是蜀军优势最大的一次，蜀军兵力远胜曹魏，又有三郡响应，但最终无功而返。